人體是由數(shù)百種細胞組成的,包括肌肉細胞、脂肪細胞、神經(jīng)細胞等。它們分工明確,勤勤懇懇地完成自己的工作。不過別忘了,這些細胞都是從單個原始細胞開始的。未分化的原始細胞如何選擇它們的終命運?這個問題多年來一直困擾著生物學(xué)家?! ?/p>
人體是由數(shù)百種細胞組成的,包括肌肉細胞、脂肪細胞、神經(jīng)細胞等。它們分工明確,勤勤懇懇地完成自己的工作。不過別忘了,這些細胞都是從單個原始細胞開始的。未分化的原始細胞如何選擇它們的終命運?這個問題多年來一直困擾著生物學(xué)家。
如今,美國哈佛醫(yī)學(xué)院、瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院以及奧地利維也納醫(yī)科大學(xué)等機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)了細胞選擇背后的分子邏輯,這些線索可以告知它們的命運。這項成果于上周五發(fā)表在《Science》雜志上,表明細胞在成熟的道路上面臨一系列的分叉口。
通訊作者之一、哈佛醫(yī)學(xué)院的副教授Peter Kharchenko表示:“一個祖細胞可以成為任何細胞,但這種選擇是如何實現(xiàn)的?這項研究嘗試定義了細胞選擇背后的分子邏輯。我們認為這些結(jié)果可幫助我們了解細胞如何決定自己的命運,以及細胞在分化過程中可能出現(xiàn)的問題。”
這項研究是在神經(jīng)嵴細胞(neural crest cells)上開展的。結(jié)果表明,細胞的命運決定分三個階段進行:競爭性遺傳程序的激活,逐漸偏向其中一個程序,以及終的細胞定型(cell commitment)。
研究人員強調(diào)稱,此處的研究結(jié)果僅僅與神經(jīng)嵴細胞有關(guān),不過可采用同樣的方法來探索其他組織的細胞分化。他們補充說,目前還不清楚其他組織、器官和生物體是否遵循類似的細胞分化機制。
他們稱,除了揭示生物學(xué)中的一個基本問題,這項研究還能夠幫助人們了解干細胞的哪個方面出了錯,導(dǎo)致細胞“走錯路”,變成惡性細胞。此外,它也為培養(yǎng)治療用的人工神經(jīng)組織提供了新技術(shù)。
細胞站在十字路口
在這項研究中,研究人員追蹤了來自小鼠神經(jīng)嵴組織的原始細胞的軌跡。這些祖細胞來源于外胚層,產(chǎn)生了多種細胞,包括大腦、脊髓及身體其他部位的神經(jīng)細胞、色素生成細胞,以及骨骼、軟骨和平滑肌的細胞。
研究人員采用單細胞測序技術(shù),追溯了這些原始細胞在分化時的決策。他們以決策樹(decision-making tree)的形式繪制了細胞軌跡,并在圖上標出了一系列分叉。為了確定細胞如何定型,他們追蹤了單個細胞中RNA變化的速度。當細胞開始執(zhí)行基因的命令并發(fā)生轉(zhuǎn)變時,RNA也開始發(fā)生變化。隨著遺傳程序的激活或沉默,RNA生成的速率也相應(yīng)地發(fā)生變化。
(圖片來自原文)
令他們驚訝的是,分析表明,兩組競爭性的基因同時將細胞推向不同的發(fā)育路徑。當細胞選擇了一條路徑,一種遺傳程序就變得更強,而另一種競爭性的程序就變得相對較弱,讓細胞走向它選擇的路徑。
在分化的道路上,細胞面臨一系列的二元選擇,而它所做的每一個決定都在縮小細胞特化的范圍。例如,在細胞之旅的個分叉口,神經(jīng)嵴細胞必須選擇它要成為感覺神經(jīng)細胞還是其他細胞。在下一個分叉口,它必須決定是要成為膠質(zhì)細胞還是神經(jīng)元,以此類推,直到它達到終狀態(tài)。
研究人員想要回答的下一個問題是如何將細胞引向特定的命運。“細胞開始慢慢激活分子機制,將其推向正確的路徑,還是有其他事情發(fā)生?”Kharchenko說。
研究結(jié)果表明,單個基因不會彼此獨立地左右細胞的選擇。相反,與不同命運相關(guān)的整個基因簇同時被激活,并爭奪細胞的注意力。細胞越靠近決策的分叉口,兩套遺傳程序的共同激活程度越高,每套程序都在向不同方向招攬細胞。細胞站在十字路口上,不知道要成為顎骨細胞還是神經(jīng)細胞。
研究人員發(fā)現(xiàn),只有當兩套程序都部分激活后,細胞才開始選擇。一旦細胞作出選擇,無關(guān)的遺傳程序就會變得沉默。“這個發(fā)現(xiàn)令人驚訝,”Kharchenko說。“我們以為細胞會早早地偏向其中一種。與之相反,我們觀察到細胞準備了兩個選項,深思熟慮之后再作出決定。”
研究人員稱,這些結(jié)果說明了細胞如何執(zhí)行內(nèi)部決策,但并沒有說明哪些因素指導(dǎo)了細胞的終選擇。他們認為,這些因素可能是來自細胞環(huán)境的外部信號,而不是內(nèi)部信號。不過,細胞必須準備好響應(yīng)相關(guān)的外部信號。
避免細胞誤入歧途
這些結(jié)果可幫助研究人員了解細胞如何成熟,發(fā)揮其作用。更重要的是,還可以幫助他們了解細胞如何誤入歧途,開始不受控制地分裂 – 這正是癌癥的主要特征。這有望揭開某些兒科腫瘤(如神經(jīng)母細胞瘤)耐藥性的機制。
幾種類型的癌癥正是起源于神經(jīng)嵴細胞譜系,包括外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤、一些內(nèi)分泌腫瘤和黑色素瘤。研究人員表示,盡管細胞特化是一個嚴格受控的過程,但還是可能出現(xiàn)分化錯誤,導(dǎo)致惡性腫瘤的產(chǎn)生。
“一些跡象表明,神經(jīng)嵴腫瘤是源于細胞無法跨過道路上的分叉口,它似乎被卡住了,”Kharchenko說。“未來,我們希望了解細胞在什么時候脫離了原先預(yù)定的路徑,開始過度增殖。”(生物通 薄荷)
原文檢索
Spatiotemporal structure of cell fate decisions in murine neural crest
Science 07 Jun 2019:
Vol. 364, Issue 6444, eaas9536
DOI: 10.1126/science.aas9536
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